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Durante a presidência de seu marido, a primeira-dama se dedicou ativamente à luta contra a dependência à droga e ao álcool – ela foi a autora da frase “Just Say No” (Apenas diga não, em português), que foi usada em campanhas ao longo da década de 80. Em outubro de 1987, Nancy foi diagnosticada com câncer de mama e submetida a uma mastectomia. Ela discutiu abertamente o assunto para encorajar outras mulheres a realizar exames de mamografia todos os anos.
Em 2001, sete anos depois de seu marido anunciar ter sido diagnosticado com Alzheimer, Nancy rompeu com o então presidente George W. Bush e passou a apoiar pesquisas com células-tronco, tornando-se uma ativa defensora da pesquisa para a cura daquela doença. Considerada uma das mulheres mais influentes na história dos Estados Unidos, Nancy morreu em sua casa, em Los Angeles, será enterrada em Simi Valley, na Califórnia, ao lado de seu marido. (Veja)